شذوذات الصفيحات لدى المرضى السكريين من النمط الثاني

ربيع عاطر

عضو جديد
إنضم
31 يناير 2009
المشاركات
1,465
مجموع الإعجابات
156
النقاط
0
يعد السكري من النمط الثاني مرضاً شائعاً، يشكل حوالي 90% من السكري ويصيب أكثر من 170 مليون شخص في العالم مع زيادة متوقعة إلى أكثر من 350 مليون إصابة بحلول عام 2030.
على الرغم من تحسن التحكم بعوامل الاختطار الأخرى المسببة للمرض القلبي الوعائي، إلا أن حدوث هذا المرض الذي يعزى إلى الداء السكري يزداد باضطراد.

يلعب فرط تنشيط وفرط تكدس الصفيحات دوراً هاماً في تطور الاعتلال الوعائي لدى المرضى السكريين. حيث يحدث تبدل في العديد من آليات تنشيط الصفيحات لدى السكريين.

تُظْهر صفيحات مرضى السكري من النمط الثاني إنتاجاً معززاً لأنواع الأكسجين التفاعلي داخلي المنشأ وتناقصاً في القدرة المضادة للتأكسد، مما يزيد من نشاط العديد من إنزيمات التيروزين كيناز، مثل Bruton's tyrosine kinase أو MAP kinases أو بروتينات عائلة SRC.

يُساهم الإجهاد التأكسدي أيضاً في الاستتباب الشاذ للكالسيوم داخل الخلوي والملاحظ في صفيحات السكريين من النمط الثاني، الذي يتمثل بتركيز مُعَزز للكالسيوم العُصارِيّ الخَلَوِيّ في وضع الراحة وتحرر الكالسيوم ودخوله استجابة للنواهض agonists.

بالإضافة إلى ذلك، يبدل السكريين التوافر الحيوي لأكسيد النتريت ضمن الصفيحات. حيث يتناقص نشاط إنزيم صانع أكسيد النتريك الأساسي في صفيحات مأخوذة من مرضى مصابين بالسكري من النمط الثاني. يمكن لدراسة هذه الشذوذات أن تساعد في تطوير استراتيجيات دوائية لإنقاص تنشيط الصفيحات في السكري من النمط الثاني.
 

ربيع عاطر

عضو جديد
إنضم
31 يناير 2009
المشاركات
1,465
مجموع الإعجابات
156
النقاط
0
يعد السكري من النمط الثاني (T2DM) Type 2 diabetes mellitus مرضاً شائعاً يشكل ما نسبته حوالي %90 من السكري ويصيب حوالي 170 مليون شخص حول العالم ، مع زيادة متوقعة إلى أكثر من 350 مليون إصابة بحلول عام 2030. على الرغم من تحسن التحكم بعوامل الاختطار المسببة للمرض القلبي الوعائي cardiovascular diseases إلا أن حدوث هذا المرض الذي يعزى إلى السكري هو بازدياد مضطرد.

يؤدي السكري من النمط الثاني إلى حدوث عدد من الاضطرابات القلبية الوعائية Cardio-vascular disorders، مثل الاعتلالات الوعائية Angiopathies والتي تعد السبب الرئيسي للمراضة Morbidity والموت Mortality في السكري من النمط الثاني.

يترافق السكري Diabetes بشكل عام مع تصلب عصيدي Atherosclerosis متسارع ينتج عنه سريرياً مرض الشريان الإكليلي (CAD) Coronary artery disease وازدياد اختطار المرض الدِمَاغِيٌّ الوِعَائِيّ Cerebrovascular disease والمرض الوعائي المحيطي الوخيم Severe peripheral vascular disease.

يملك مرضى السكري من النمط الثاني من زيادة 2-4 في اختطار الإصابة بمرض الشريان التاجي، كما أن مرضى السكري بدون احتشاء عضلة قلبية سابق Myocardial infarction يملكون الاختطار نفسه للإصابة بمرض تاجي حاد Acute coronary disease لاحق، كما هو الحال عند المرضى اللاسكريين الذين لديهم احتشاء عضلة قلبية سابق. إن الحوادث الاقفارية الراجعة تكون أكثر تكراراً عند مرضى السكري من النمط الثاني بالمقارنة مع المرضى اللاسكريين. وعلى الرغم من أن الصفيحات لا تحتوي على نوى Nuclei وهي أصغر الخلايا البشرية الجوالة إلا أنها تلعب دوراً كاملاً ومعقداً في عملية الخُثار Thrombosis السوية والمرضية.

401_clip_image002.jpg


يلعب تنشيط وتكدس الصفيحات دوراً مركزياً في إحداث الخثرة داخل التاجية Intracoronary thrombi، بعد انبثاق اللويحة العصيدية Atherosclerotic plaque التلقائي والذي يؤدي إلى إقفار العضلة القلبية Myocardial ischemia أو الاحتشاء Infarction في المتلازمات التاجية الحادة (ACS) Acute coronary syndromes أو بعد انبثاق اللويحة العصيدية الميكانيكي الناتج عن التداخل التاجي Coronary intervention عبر الجلد. تلتصق الصفيحات في البداية إلى الكولاجين وعامل فون فيليبراند von Willebrand factor في مكان اللويحة المنفتحة، مما يؤدي إلى تشكل طبقة وحيدة أولية من الصفيحات. بعد تنشيط الصفيحات تتحرر نواهض ثانوية Secondary agonists مثل الترومبوكسان Thromboxane A2 والأدينوزين ثنائي الفسفات (ADP) Adinosine diphosphate، وبمشاركة الثرومبين Thrombin المتولد بعملية التخثر يجري تنشيط واستدعاء صفيحات إضافية.

401_clip_image002_0000.jpg


يساهم العيب الوظيفي Dysfunction للصفيحات، من بين العديد من الآليات الأخرى في زيادة اختطار المضاعفات العصيدية الخُثارِيّة Atherothrombotic عند السكريين. يتظاهر مثل هذا التبدل في وظيفة الصفيحات بفرط التحسس Hypersensitivity للتكدس Aggregation والذي يرتبط مع فَرْطُ سُكَّرِ الدَّم Hyperglycemia والذي ينبىء عن حدوث الخثار.

تعد صفيحات المرضى السكريين أكثر حساسية للعديد من النواهض Agonists وهي تظهر التصاقاً وتكدساً معززاً مع أو بدون إضافة العوامل المحرضة على التكدس

يتضمن تنشيط الصفيحات حدوث تبدل في شكل الصفيحات مع خروج أرجل كاذبة Pseudopodes، زيادة سطح الغشاء وتسهيل الالتصاق. وكنتيجة لتنشيط الصفيحات فإنه يتحرر محتواها من الحبيبات مؤدياً إلى حدوث تنشيط ذاتي وتضخيم لعمليات التكدس والالتصاق وتسريع عمليات الانسداد الوعائي vascular occlusion كذلك يؤدي تآثر الصفيحات المنشطة مع بقية الخلايا مثل الخلايا البطانية والكريات البيضاء إلى تضخيم عمليات الاعتلالات الوعائية الصغيرة والكبيرة Micro- and Macro-angiopathies.
 
التعديل الأخير:

ربيع عاطر

عضو جديد
إنضم
31 يناير 2009
المشاركات
1,465
مجموع الإعجابات
156
النقاط
0
الأثر المثبط للأنسولين على تكدس الصفيحات Inhibitory Effect of Insulin on Platelets Aggregation


يملك الأنسولين تأثيراً مثبطاً مباشراً على تكدس الصفيحات والذي يعزى بشكل جزئي إلى تحرر أكسيد النتريت بتأثير سينثاز أكسيد النتريك NO2 Nitric oxide synthase. يسبب أكسيد النتريت تنشيط محلقة الغوانيلات Guanylate cyclase مع حدوث زيادة في الغوانوزين الحلقي أحادي الفسفات Cyclic guanosine monophosphate (cGMP) ذي التأثير المضاد للصفيحات. تكون صفيحات السكريين أقل حساسية للفعل المثبط للأنسولين.

يرتبط الأنسولين إلى مستقبلاته الصفيحية الغشائية وينقص استجابة الصفيحات إلى الترومبين والأدينوزين ثنائي الفسفات Adinosine diphosphate وحمض الأراشيدونيك Arachidonic acid (AA) والكولاجين Collagen والعامل المنشط للصفيحات Platelet- activating factor (PAF). أكثر من ذلك يزيد الأنسولين من عدد مستقبلات البروستاغلاندين I2 (PGI2) في الصفيحات والذي يزيد من مستويات cAMP استجابة إلى PGI. كما ويوجد لدى مرضى السكري من النمط الثاني تناقص في عدد مستقبلات الأنسولين وفي أُلفتها Affinity الذي يمكن أن يسبب تنشيط الصفيحات.
توجد العديد من الآليات ضمن الخلوية التي تؤدي إلى فرط نشاط الصفيحات المترافق مع حدوث الخثار والتصلب العصيدي. يمكن لتحري الآليات المؤدية إلى فرط نشاط الصفيحات عند المرضى السكريين أن تؤدي إلى اكتشاف استراتيجيات دوائية جديدة لمنع أو لمعالجة المضاعفات الخثارية Thrombotic complications.

آليات تنشيط الصفيحات لدى السكريين Mechanisms of Platelet Activation in Diabetics


1- أنواع الأكسجين التفاعلي Reactive oxygen species (ROS)

يترافق السكري مع زيادة الإجهاد التأكسدي Oxidative stress. تلعب أنواع الأكسجين التفاعلي مثل أيونات فوق الأكاسيد O2- وفوق أكسـيد الهيدروجين H2O2 دوراً مهماً في تنشيط الصفيحات.
يلعب الإجهاد التاكسدي دوراً هاماً في بدء وتقدم Progression الاضطرابات القلبية الوعائية المترافقة مع الأمراض المزمنة مثل السكري من النمط الثاني.
يؤدي التجمع الشاذ لأنواع الأكسجين التفاعلي إلى حدوث عدم توازن بين إنتاج وإزالة (كنس) Scavenging أنواع الأكسجين التفاعلي. كما تؤدي عملية غلكزة البروتين Protein glycation وفرط غلوكوز الدم وتبدل استقلاب الغلوكوز إلى حدوث الإجهاد التأكسدي لدى السكريين.
تحتوي صفيحات السكريين على مستويات متناقصة من مضادات التأكسد Antioxidants والتي تترافق مع فرط نشاط الصفيحات. يُحْدث السكري تبدلات في وظيفة الصفيحات ولكن الآليات ضمن الخلوية ودور أنواع الأكسجين التفاعلي في حدوث مثل هذه التبدلات ما تزال غير واضحة.
يتضمن المصدر الرئيسي لأنواع الأكسجين التفاعلي في الصفيحات البشرية فعالية إنزيمات مثل NADH/NADPH oxidase و Superocside -dismutase وإنزيم Cyclooxygenase المنشط أو استقلاب الفسفواينوزيتايد.
تنتج أنواع الجذور الفعالة وبشكل خاص أيونات فوق الأكاسيد وهيدروجين فوق الأكسيد بشكل مستمر ويتم إزالتها من الصفيحات البشرية. تزيد العديد من الشواد الفيزيولوجية من أنواع الأكسجين التفاعلي في الصفيحات البشرية.
إن زيادة إنتاج الجذور الحرة المترافق مع فرط نشاط الصفيحات يمكن أن يلعب دوراً في زيادة المخاطر الخثارية عند السكريين. يمكن للتراكيز الزائدة من أنواع الأكسجين التفاعلي عند السكريين أن تلعب دوراً في تحوير وظيفة الصفيحات بطرق مختلفة كإحداث تبدلات في تحريك الكالسيوم زيادة فسفرة التيروزين والتعبير المفرط Overexpression للبروتينات السكرية على غشاء الصفيحات.
يعمل سوبر أكسيد الهيدروجين كمرسال ثانٍ عن طريق تنشيط تحرر مسالك حمض الأراشيدونيك والفسفوليباز C. بالإضافة إلى ذلك ينشط سوبر أكسيد الهيدروجين من فسفرة التيروزين عن طريق تنشيط العديد من الكينازات مثل Burton's tyrosine kinase (BTK) Map kinases JAK وبروتينات عائلة SRK.
تظهر كذلك صفيحات مرضى السكري من النمط الثاني تنشيطاً لتوليد أنواع الأكسجين التفاعلي داخلية المنشأ وزيادة أيونات الكالسيوم داخل الخلوية وفسفرة التيروزين استجابة للثرومبين بالمقارنة مع الصفيحات الطبيعية. بالإضافة إلى ذلك ينشط الإنتاج المرتفع لأنواع الأكسجين التفاعلي والأكسدة الفائقة للشحوم Lipid peroxidation من تنشيط الصفيحات والذي يزيد من تشكل القسيمات الدقيقة في صفيحات السكريين.


401_clip_image002_0001.jpg




2- إشارة الكالسيوم Calcium signalling

تعد أيونات الكالسيوم مرسالاً هاماً ضمن خلوي Intracellular messenger له دور في تنظيم عدد من وظائف الصفيحات مثل تبدل شكل الصفيحات الإفراز Secretion التكدس Aggregation وتشكيل الثرومبوكسان Thromboxane formation. تصف العديد من الدراسات استتباب Homeostasis أيونات الكالسيوم في صفيحات المرضى السكريين، إلا أن الآليات الشاذة بقيت غير واضحة.
يوجد في الصفيحات مخزنين منفصلين للكالسيوم هما الجملة الأنبوبية الكثيفة (DTS) Dense tubular system والعضيات الحمضية Acidic organelles. تزيد نواهض الصفيحات من أيونات الكالسيوم الحرة عن طريق تحرير أيونات الكالسيوم من الأحياز ضمن الخلوية Intracellula compartments وعن طريق اِنْدِفاق Influx أيونات الكالسيوم عبر الغشاء البلازمي .

401_clip_image002_0002.jpg


تتمثل الآلية الرئيسية التي تتحكم باِنْدِفاق أيونات الكالسيوم في الصفيحات البشرية بدخول الكالسيوم المحدث من قبل المخزن (SOCE) Store-operated Ca2+ entry العملية التي تنظم من قبل حالة ملء Filling state مخازن أيونات الكالسيوم ضمن الخلوية . في ظروف الراحة وبعد التنشيط من قبل الثرومبين فإن صفيحات مرضى السكري من النمط الثاني تبدي تركيزاً لأيونات الكالسيوم الحرة أعلى مما تبديه الصفيحات الطبيعية. على الرغم من أن صفيحات مرضى السكري من النمط الثاني تظهر تراكماً لكميات من أيونات الكالسيوم مشابهة لما هي عليه الحال في صفيحات الأفراد الطبيعيين ضمن الأحياز داخل الخلوية، إلا أن الارتفاع الشاذ لأيونات الكالسيوم الحرة قد يعزى إلى إضعاف بثق Extrusion أيونات الكالسيوم وتنشيط SOCE
يمكن لتنشيط تحريك الكالسيوم أن يكون مسؤولاً عن تنشيط الصفيحات وتكدسها، عن طريق تنشيط الاصطناع الحيوي للثرومبوكسان A2 Thromboxane A2. تحدث زيادة أيونات الكالسيوم الحرة زيادة في محتوى التيروزين المفسفر Phosphotyrosine في الصفيحات . بالإضافة إلى تبدلات تحريك الكالسيوم في الصفيحات فإن تراكيز المغنيزيوم ضمن الخلوية تتناقص ويزداد فرط تكدس والتصاق الصفيحات .

3- فسفرة وازالة فسفرة التيروزين Tyrosine phosphorylation/ dephosphorylation

يترافق تنشيط الصفيحات مع زيادة في فسفرة التيروزين للعديد من البروتينات الخلوية مثل SRC family و FAK وSYK . تكون عملية فسفرة P38 mitogen-activated protein (MAP) kinase عند مرضى السكري من النمط الثاني أعلى بشكل معتد. يشترك P38 MAP kinase في فسفرة وتنشيط cPLA2 والذي يُعد ضرورياً لاصطناع حمض الأراشيدونيك. تلعب عملية فسفرة التيروزين دوراً في العديد من وظائف الصفيحات المختلفة مثل التكدس تحريك أيونات الكالسيوم، واصطناع الثرومبوكسان. يكون محتوى الصفيحات من التيروزين في حالات الراحة وبعد التنشيط بالثرومبين زائداً . بالإضافة إلى ذلك يوجد في صفيحات المرضى السكريين تحريك شاذ لأيونات الكالسيوم والذي يمكن أن يعزى إلى زيادة فعالية Tyrosine kinase pp60src المعدلة بتأثير فرط غلوكوز الدم. يمكن أن يؤدي تثبيط إنزيمات Tyrosine phosphatases معينة من قبل هيدروجين فوق الأكسيد الى زيادة المحتوى من Phosphotyrosine المشاهد في صفيحات السكريين. أكثر من ذلك فإن فعالية إنزيم Ca2+ ATPase (PMCA) الموجود في الغشاء البلازمي تكون منخفضة عند صفيحات مرضى السكري من النمط الثاني والتي من الممكن أن تكون بسبب تناقص التعبير عن زيادة فسفرة التيروزين . إن نقص التعبير وزيادة فسفرة PMCA الصفيحي عند مرضى السكري يؤدي إلى تناقص بثق أيونات الكالسيوم وزيادة الكالسيوم الحر ضمن الخلوي.

4- مسلكNO/cGMP NO/cGMP pathway

يُعد مسلك NO/cGMP آلية معروفة يجري من خلالها تثبيط الصفيحات. تمتلك الصفيحات البشرية NOS، الذي يعمل بشكل غير معتمد على أيونات الكالسيوم. يثبط أكسيد النتريت تنشيط الصفيحات وتكدسها عند طريق زيادة cGMP الهيولية.
تكون فعالية NOS في صفيحات مرضى داء السكري أخفض بشكل معتد به، بالمقارنة مع تلك المقاسة في صفيحات الأشخاص الأصحاء، مقترحاً ذلك بأن تناقص فعالية NOS ربما يلعب دوراً في إمراضية المضاعفات الوعائية للسكريين.
تتناقص فاعلية NOS الأساسية Basal NOS activity في جناسات صفيحات السكريين . أكثر من ذلك فإن تناقص فاعلية محلقة الغوانيلات Guanylate cyclase الصفيحية قد وجد عند مرضى السكري من النمط الثاني البدينين والذي يمكن أن يعزز من قبل تراكيز أيونات الكالسيوم الحرة. يترافق كذلك ارتفاع تراكيز غلوكوز الدم مع تناقص في إنتاج أكسيد النتريت الصفيحي .
تنتج مقاومة، عند السكريين بشكل كبير، من إزالة NO من قبل أيونات الأكاسيد ومن عدم تنشيط محلقة الغوانيلات المنحلة. يساهم الفعل المضاد لتكدس الصفيحات في زيادة cGMP وcAMP المتواسط من قبل أكسيد النتريت.
يحدث NO فسفرة البروتين المفسفر المنشط للموسع الوعائي (VASP) vasodilator stimulated phosphoprotein من قبل محلقة الغوانيلات المعتمدة على NO وتنشيط PKG المتواسط من قبل cGMP التالي. تلعب فسفرة VASP المعتمدة على NO دوراً هاماً في تثبيط تنشيط الصفيحات ولها علاقة بتثبيط ارتباط الفبرينوجين الى مستقبله GPIIb-IIIa .

الاستنتاج Conclusion

يوجد دليل على تنشيط الصفيحات عند مرضى السكري وعلى مساهمة تنشيط الصفيحات في حدوث المضاعفات القلبية الوعائية المرافقة للسكري. يمكن لتبدل شكل الصفيحات ولوظيفتها أن تكون عوامل هامة في تسريع إمراضية الاعتلالات الوعائية الصغيرة والكبيرة عند المرضى السكريين. يمكن للعديد من المسالك الكيميائية الحيوية أن تتبدل في صفيحات السكريين. إن فهم الآليات المسببة لفرط نشاط الصفيحات يُعد ضرورياً لتطوير استراتيجيات لإنقاص فرط تكدس الصفيحات والمضاعفات القلبية الوعائية عند السكريين.


أ.د. ماهر المقداد
 
التعديل الأخير:
أعلى